VII. szemeszter, 9. előadás – 2005.
november 14.
SCHAFF ZSUZSA
A VÍRUSOK ÉS A RÁK
Már a múlt század elején felismerték,
hogy egyes vírusok rákkeltőek (onkogének) lehetnek. Mára úgy tűnik, hogy a
vírusok okozta daganatok száma növekszik, egyesek világméretű
"járványról" beszélnek. A vírus genetikus anyaga beépülhet a
gazdasejt DNS-ébe megzavarva a sejt szabályzórendszerét és a genetikus kódot.
Más vírusok a sejtek növekedését gátló gének hatását blokkolják. Ismét mások a
szervezet immunmechanizmusának tönkretételével segítik elő daganatok
kialakulását.
I. FERTŐZ-E A RÁK?
A vírusok és a rák kapcsolatát
tekintve a legelső felvetődő kérdés, hogy vajon fertőz-e a rák, illetve a rákos
beteg, azaz megkaphatom-e fertőzés útján a rákot, a daganatot?
Egyszerű megválaszolni a kérdés első
felét: a rák, a daganat, a daganatos beteg NEM fertőző. Másrészről azonban a
daganat kialakulásában esetlegesen szerepet játszó vírus fertőző lehet. Ha
lehetséges, hogy a vírus, azaz egy fertőző ágens daganatot okozzon, lehetséges
a megelőzés és a gyógyítás is. Hiszen ha ismerjük az okot, megvan a lehetőség a
megelőzésére vakcinációval, illetve a fertőzés útjának ismeretében mód nyílik
annak elkerülésére, a fertőzés megszüntetésére, a daganat előtti állapot és a
daganat megfelelő kezelésére.
Az, hogy a vírusok daganatot
okozhatnak, nem új keletű felismerés, már a múlt század elején felvetődött -
előbb szárnyasokban, majd a "teljes" állatvilágban bizonyították a
vírusok daganatkeltő képességét. Ezt azonban sokáig "állati",
kísérletes eredménynek tekintették csupán, mely az emberre nem érvényes.
Az első bizonyítékot arra, hogy a
vírusoknak az emberi daganatok kialakulásában szerepe lehet, Denis Burkitt brit
sebész szolgáltatta 1956-58-ban a róla elnevezett Burkitt-limfómával kapcsolatban,
mely az afrikai gyermekek igen rosszindulatú, elsősorban a fej-nyak területén
előforduló, a nyiroksejtekből kiinduló daganata. Epstein és Barr igazolták
(1964), hogy a daganat kórokozója egy herpeszvírus, a kutatók neve után az EBV
vírus. Egyébként azt a heveny fertőző betegséget, melyet ez a vírus okoz, a
fertőzéses mirigylázat "csókolózási betegségnek" is nevezik, mert
nyállal terjed. E vírus tanulmányozása mutatott rá arra is, hogy a
vírusfertőzés önmagában nem elegendő egy daganat kialakulásához. Ahhoz egyéb
kórokra, így ez esetben a maláriafertőzés okozta immunszuppresszióra is szükség
van mint együttható tényezőre.
Kérdés volt azonban, hogy vajon a
Burkitt-limfóma az egyetlen vírus okozta daganatos megbetegedés-e, vagy egy a
sok közül?
Sajnálatosan az utóbbi az igaz, és a
jelenlegi adatok szerint a vírus indukált daganatok arányát mintegy 15 %-ra
becsülik. Számszerűvé téve ezeket az adatokat: a világon az új daganatos
megbetegedések száma kb. 11 millió, a daganattal élők száma kb. 25 millió, a
daganatban elhalálozóké pedig kb. 7 millió évente.
Ne csodálkozzunk az óriási számokon,
mivel a vírusfertőzéssel kapcsolatba hozható daganatok között igen jól ismertek
és gyakoriak fordulnak elő: a májrák (hepatitiszvírusok -HBV, HCV), a
méhnyakrák és egyéb a nemi szervek területén előforduló rákok, valamint a
fej-nyakrákok (HPV-k), egyes érdaganatok (Kaposi-szarkóma - HHV-8), illetve a
nyirokrendszer egyes daganatai.
II. VALÓJÁBAN MI A RÁK?
A rák elnevezést - mint annyi mást is
- Hippokratésztől eredeztetjük. Az emlőrák látványa a tengeri rákra emlékeztet,
ezen az alapon nevezte ő el a betegséget, és ez a képzettársítás terjedt el
világszerte (carcinoma, cancer). Ezért használja logóként számos
ráktársaság (beleértve a Magyar Onkológusok Társaságát is) a rákot. Az
onkológia szó a görög onkosz: daganat kifejezésből ered.
A daganat olyan abnormális
szövettömeg, melyet a gyors növekedés, a sejtszaporodás és a sejtpusztulás
arányának felborulása jellemez. Hangsúlyoznunk kell, hogy a rák fogalmán csakis
a rosszindulatú (malignus) daganatokat értjük. Szorosabb orvosi értelemben a
rák, a karcinóma a hámeredetű rosszindulatú daganatokat fedi. A szarkóma
("húsdaganat") a kötőszövetből, a leukémia/limfóma a
vér/nyiroksejtekből kiinduló rosszindulatú daganat.
A daganatokat biológiai viselkedésük
alapján jó- és rosszindulatúakra osztjuk. A jóindulatú daganat jól körülírt,
lassan nő, nem szűri be a környezetét (nem invazív) és főleg nem képez a
keletkezési helyétől távol eső kolóniát, áttétet (metasztázist). A rosszindulatú
daganat rosszul körülírt, gyorsan nő, invazív és áttétet, metasztázist ad (5.
ábra).
A daganat kialakulásáért végső soron
a sejtszaporodás és sejtpusztulás egyensúlyának eltolódása vezet. A sejt
szabályosságáért vagy szabálytalanságáért (transzformációjáért) - mint annyi
másért - a génjeink, azaz a DNS-ben tárolt örökítő anyag felelős (amelyről már
annyi kiváló előadás hangzott el a Mindentudás Egyetemén, így Falus András,
Fésüs László, Papp Zoltán, Tompa Anna előadása, hogy csak a közvetlen orvosi
vonatkozásúakat említsem). Közhely, hogy a daganat lényegében génjeink
betegsége, genetikai károsodás eredménye, a szabályzórendszer zavara.
Nézzük először a sejtek normális
működésének szabályozását. A sejtet a nyugalmi állapotból a sejtosztódást serkentő
szignálok, növekedési faktorok indítják el a sejtosztódási ciklus felé, egy
bonyolult útvonalon keresztül. Mindez a magba "közvetítve" egyes
gének aktiválódását eredményezi. A másik oldalon viszont a gátló mechanizmusok,
a "stop" szignálok is beindulnak, hasonló jelátviteli úton keresztül.
A két folyamat egymáshoz viszonyított arányának a következménye a sejtosztódás
beindulása. A DNS-ben vannak olyan kódoló szekvenciák, azaz gének, melyek a
sejtosztódást elősegítik, míg mások ellentétes, gátló vagyis szuppresszor
hatásúak. Végül van egy olyan géncsalád, mely a keletkező hibákat kijavítja
("javító" gének). A sejtosztódást elősegítő géneket
protoonkogéneknek, a gátlókat szuppresszor géneknek nevezzük. Ha a
protoonkogének valamely génhiba következtében aktiválódnak és funkciójuk
fokozódik, daganat alakulhat ki. Ezen hibás működésű protoonkogéneket
onkogéneknek hívjuk. Az ellenkező hatású, sejtciklust gátló génszakaszok -
vagyis a tumorszuppresszor gének - funkciójának a csökkenése vagy kiesése is
daganat kialakulásához vezethet.
Hogyan szólhatnak bele ebbe a
folyamatba a vírusok? Alapvetően kétféleképpen: fokozhatják a kóros
sejtosztódást a protoonkogének aktiválásával, azaz onkogénné alakításával vagy
a tumorszuppresszor gének gátlásával.
III. MI IS TULAJDONKÉPPEN A VÍRUS?
A vírus egy kis géncsomag, amelynek
lényege a fertőzőképes nukleinsav: ez lehet DNS vagy RNS. A vírus
információcsomagja azonban nem elegendő ahhoz (kevés a "memóriája"),
hogy önmagát reprodukálja, a sejt rendszereit használja fel a szaporodásához,
tehát abszolút parazita. Az RNS- és DNS-vírusok többsége megegyezik abban, hogy
általában önállóan, a gazdasejt genomjától függetlenül szaporodik. A vírusok
szaporodásuk közben lehet, hogy semmi ártalmat nem csinálnak a sejtben, de
lehetséges, hogy elpusztítják vagy daganatosan átalakítják. Ennek
megvalósításához az RNS- és a DNS-vírusok eltérő "stratégiát"
alkalmaznak.
Az egyik lehetőség - melyet a
szárnyasok tumorkeltő vírusánál figyeltek meg -, hogy a vírus beépül a
gazdasejtbe (mint egy titkosügynök) és az együttélés során azt daganatosan
transzformálja, átalakítja (belopózik a sejtbe és ott lassan fejti ki
aknamunkáját, "beszervezi" a sejtanyagcsere egyes rendszereit). A
biológiában addig dogmának számító ismereteink alapján korábban úgy gondoltuk,
az információ átíródása csakis a DNS-ről az RNS-re történhet. Az RNS-tartalmú
daganatkeltő vírusok tanulmányozása viszont alapvetően megváltoztatta ezt a
dogmát, mivel igazolta, hogy ezen vírusok képesek a gazdasejt DNS-ébe beépülni.
Ez csak úgy lehetséges, hogy rendelkeznek egy sajátos enzimmel, a reverz
(fordított) transzkriptázzal, mely az információ irányát megfordítva,
"reverz" módon, azaz az RNS-ről a DNS-re képes átírni. Ennek alapján
mindazon vírusokat, melyek RT-zal rendelkeznek, retrovírusoknak nevezik. A
retrovírusok egy része rendelkezik egy olyan génszakasszal, mely a gazdasejtet
daganatosan képes átalakítani, ezért is ezt a génszakaszt v-onkogénnek-nek
nevezték el, s igen hasonló a sejtek protoonkogénjeihez. Érdekesség, hogy valószínűleg
ezen onkogént a vírusok a megfertőzött sejtektől "lopták, rabolták"
évezredekkel-milliókkal ezelőtt; véletlenszerűen magukkal vitték a sejtből a
sejtek szaporodásáért felelős génszakaszt. Valójában nem is volt rá szükségük a
szaporodásukhoz, egyszerűen csak kleptomániásak vagy titkosügynökök voltak.
A történet azonban tovább
folytatódott. Meglepetésre találtak olyan retrovírusokat is, melyek beépültek a
sejt DNS-ébe, daganatot is okoztak, v-onkogénjük azonban nem volt. Ebben az
esetben a sejt DNS-állományába beépülő vírus megzavarja a korábban leírt
protoonkogén-szabályzást, ezáltal a protoonkogént onkogénné alakítja. Az
RNS-tumorvírusok tehát akár saját onkogénjüket, bombájukat viszik a sejtbe,
akár a sejt saját protoonkogénjét alakítják onkogénné, mindenképpen az
onkogének aktiválásán keresztül dolgoznak.
A DNS örökítő anyagú tumorvírusok más
stratégiát alkalmaznak. A DNS-tumorvírusok daganatot okozó génjei alapvető
fontosságúak a vírusreplikáció szempontjából. E gének fehérjetermékei a
"gátlókat", azaz a tumorszuppresszor géneket gátolják, ami ugyancsak
a sejtszaporodás fokozódását eredményezi. E vírusok a sejtciklus gócpontjait,
legfontosabb ellenőrző pontjait képesek kontrollálni, irányítani.
A vírusok és a daganatkeletkezés
multifaktoriális elmélete
Mielőtt rátérnénk a részletekre, a
már korábban is említett többlépcsős elmélet mellett a daganatkeletkezés
multifaktoriális, azaz többkórokú elméletét kell hangsúlyozni. A daganat számos
együtt ható történés felhalmozódása következtében alakul ki. A következőkben
ismertetendő daganatos betegségek kórokai között a vírusok jelentősek,
alapvetőek, többnyire azonban nem egyedüli tényezők, és a vírusfertőzést
követően nem minden egyénben alakul ki daganat, hanem csak a fertőzöttek
viszonylag kis százalékában.
IV. AZ EMBERI MÁJRÁK ÉS A HEPATITISZVÍRUSOK
Az elsődleges májrák az egyik
legmalignusabb daganat, mintegy 500 ezer eset fordul elő évente világszerte,
sajnálatosan csaknem ugyanannyi haláleset, és az esetek száma egyre emelkedik.
Kórokként két, alapvetően különböző vírus, a hepatitisz-B (HBV) és a
hepatitisz-C vírus (HCV) ismeretes.
IV. 1. A HEPATITISZ-B VÍRUS
A HBV igen ellenálló mindenfajta hő-
és fertőtlenítő kezeléssel szemben, ez is volt az egyik fő oka annak, hogy az
egyszer használatos orvosi eszközöket (fecskendő, tű, egyes sebészi eszközök)
bevezették, illetve hogy a fertőtlenítés módjait megváltoztatták. A HBV ugyanis
elsősorban vér, vérkészítmények, illetve azokkal szennyezett eszközök útján
terjedt. Ez magyarázza, hogy az intravénás drogosokban sajnálatos módon nemcsak
a AIDS vírusa, hanem a HBV is gyakori. A vírus akár tetoválással is átvihető.
Terjedhet azonban más úton is, például szexuálisan. Az egyik legveszélyesebb az
anyáról a magzatra, újszülöttre való terjedés, ami Afrikában és Távol-Keleten a
leggyakoribb átviteli út.
A fertőző vírus az érpályán át jut a
májsejtekbe, ott elszaporodik és újabb sejteket fertőz. A felnőttkori
fertőzés kb. 10 %-ban válik krónikussá, a csecsemőkori 80-90 %-ban. A
krónikussá válás ún. krónikus májgyulladás, hepatitisz kialakulását, majd az
ezt követő májzsugort, ún. cirrhosist jelenti. A gyulladt, kötőszövetesen
megkeményedett májban a HBV jelen van, szaporodik és a sejteket fokozott
szaporodásra készteti. Emellett beépül a korábbiakban elmondottak szerint a
fertőzött sejt genomjába, és egyik fehérjéje - az X-protein - gátolja a p53
tumorszuppresszor gént. A HBV tehát elkövet mindent, amit egy tumorkeltő vírus
csak tehet, nem is csoda, hogy végül is májrákot okoz.
Szerencsére a folyamat éveket, évtizedeket
vesz igénybe, átlagosan 10-20 évet. Ez az idő azonban felgyorsulhat. A
legfontosabb "gyorsító tényező" az aflatoxin. Sokan emlékezhetnek
"nemzeti kincsünk", a pirospaprika botrányára, amikor kiderült, hogy
a paprika aflatoxinnal, egy elsősorban nedves, trópusi körülmények között
szaporodó gomba mérgével volt szennyezve. Nem a paprika a legismertebb
aflatoxin-szennyezett élelmiszer. Egyes gabonaneműek vagy a földimogyoró
szennyezettsége többnyire jelentősebb. Ezért is annyira fontos, hogy "Európa
kapuinak kitárásával" hazánk ne váljék a szennyezett áruk lerakodóhelyévé.
Hogyan védekezhetünk a HBV fertőzés
ellen? Védekezhetünk egyénileg: Oltassuk be magunkat HBV ellen, különösen a
fokozottan veszélyeztetett foglalkozásokat folytatók, így elsősorban az
egészségügyi dolgozók. Limitáljuk a szexuális partnerek számát (ezzel nem azt
akarom mondani, hogy kérjünk oltási igazolványt a szexuális kapcsolat előtt -
bár nem árt), csak biztos helyen tetováltassunk és műtessük magunkat. A többi
állami feladat: biztosítani kell az orvosi beavatkozások, vér- és
vérkészítmények vírusmentességét és az élelmiszerek tisztaságának védelmét.
A már kialakult krónikus fertőzés
esetén megfelelő szakorvosi (hepatológus, gasztroenterológus) kezelés szükséges
vírusellenes szerekkel, így elsősorban Interferonnal, szükség esetén más
szerekkel (Lamivudin). Ezek többsége sajnálatos módon csak hosszú időn át adva
hatásos. Hatásukra a vírusszaporodás csökkenhet, a
gyulladás mérséklődhet, csökkenhet a májbetegség előrehaladása, s ezáltal a
májrák kialakulásának veszélye.
IV. 2. A HEPATITISZ-C VÍRUS
Ez a vírus áll a szívemhez a
legközelebb - ha szabad ilyen morbid módon kifejezni vonzódásomat. Életem
legaktívabb kutatói szakaszát ugyanis ezzel a vírussal - és a 11. ábrán látható
két úriemberrel töltöttem. Az 1980-as években a vírus még "álnéven"
szerepelt, "nonA-nonB" vírusnak nevezték. A kép a HCV
identifikálásában legaktívabban résztvevő munkatársakkal, Dan Bradleyvel és
Kris Krawczinszkyval együtt készült, az egyik "kofaktor", az alkohol
fogyasztása közben.
A világon ma 170-200 millió
krónikusan fertőzött él, és számuk világszerte nő. A fertőzés gyakori a fejlett
országokban is, hazánkat is beleértve (Magyarországon kb. 0,5-0,8 % a
fertőzöttek száma, ami 50-80 ezer embert jelent). A világ egyes részein, így
például Egyiptomban a lakosság csaknem 10 %-a HCV-fertőzött.
Az átvitel lehetőségei szűkebbek,
mint a HBV esetében. Ennek oka elsősorban az, hogy a HCV kevésbé ellenálló,
mint a HBV, s így a szokványos fertőtlenítő szerekkel elpusztítható.
Szexuálisan igen ritka az átvitele, ugyancsak nagyon ritka az anyáról a
magzatra, csecsemőre való terjedés.
A HCV-t "báránybőrbe bújt
farkasnak" is lehetne nevezni. Eddig csak a bárányról volt szó. Mi a
farkas? Jelenleg még nincs a HCV ellen védőoltás, főleg a vírus különösen
gyakori mutációja és a variánsok nagy száma miatt.
A legfontosabb "vadállati"
tulajdonsága az idült formába való átmenet különösen magas aránya, ami a 60-80
%-ot is elérheti típustól függően. A májgyulladás és a májzsugor (cirrhosis) és
legrosszabb kimenetelként a májrák kialakulása azonban hosszabb időt vesz
igénybe, 10-30 évet, bár a folyamatot gyorsíthatja az alkohol. A májrák lassabb
kialakulásának oka főleg az, hogy a betegség lefolyása a krónikus
hepatitisz-B-nél lassúbb és többnyire enyhébb.
A HCV RNS-vírus, nincs reverz
transzkriptáz enzime, tehát nem épül be a gazdasejt DNS-be, mégis májrákot
okozhat. Hogyan? Ennek magyarázata elsősorban az, hogy a vírus jelentősen
felgyorsítja a májsejtek osztódását, így teret enged az időközben kialakult
génhibák állandósulásának. Másrészt e vírusnak is vannak olyan fehérjéi, melyek
a tumorszuppresszor géntermékeket gátolják, tovább segítve a sejtpusztulás és
sejtszaporodás arányának eltolódását.
Mit tudunk tenni a hepatitisz-C fertőzés
ellen? Egyénileg keveset, de itt is igaz, hogy intravénás drogot ne
használjunk, csak biztos helyen engedjük magunkat műteni és ne alkoholizáljunk.
Krónikus fertőzés gyanúja esetén hepatológus szakorvos javaslata alapján
antivirális kezelést kell kezdeni (az Interferon és Ribavirin nevű
vírusreplikációt gátló szerekkel), teljes alkoholmentesség mellett.
V. A MÉHNYAKRÁK, A FEJ-NYAKRÁK ÉS A
HUMÁN PAPILLÓMAVÍRUSOK
Az 1970-es évekig a humán
papillómavírusok (HPV) kevés érdeklődést keltettek, csupán a közönséges
szemölcsök, e jóindulatú bőrdaganatok okaként tartották őket számon. Az 1980-as
évektől ismerték fel szerepüket a méhnyakrák és egyéb, nemiszerv környéki
daganatok, a fej-nyak- és számos egyéb bőr és nyálkahártya eredetű
rosszindulatú tumor kiváltásában.
A HPV kicsiny DNS-vírus. A genom
korán (early - E) és későn (late - L) átíródó génekből áll. A
korai gének a vírusreplikációt szabályozzák és egy részük daganatkeltő
potenciállal rendelkezik. A késői gének a vírusburok-proteineket kódolják, melyek
a megelőző vakcinák "alapanyagai". Mára több mint 100 HPV típust
különítettek el. Igen lényeges e típusok eltérő méhnyakrákokozó képessége,
ennek alapján ún. magas kockázatú (15 típus, ezen belül kiemelt a HPV 16 és
18), mérsékelt és alacsony kockázató HPV (pl. 6 és 11) típusok különíthetők el.
Hogyan okozhatnak daganatot ezek a
vírusok? A HPV a hámsejtekhez kötődik, azokat fertőzi és életciklusa a
hámszövet érését követi, ez a vírusszaporodás feltétele. A vírus a hám legalsó
rétegében elhelyezkedő, éretlen sejteket fertőz, ahova hámsérülés útján kerül.
A virális fehérjék termelésének mértékét a fertőzött éretlen sejtek felszín
felé történő vándorlása szabályozza. A korábban már említett korai (E)
géntermékek fokozzák a sejtszaporodást, ugyanis gátolják a kulcsfontosságú
tumorszuppresszor géntermékek - így a p53 és az RB -aktivitását. Mindez
elsősorban az apoptózis, a programozott sejthalál gátlásában nyilvánul meg. Ez
a vírus szempontjából kedvező elsősorban, mert a fokozott sejtszaporodás
következtében több vírusfehérje is termelődik, így a vírusszaporodás is
felgyorsul. A szenvedő fél, az ember szempontjából kedvezőtlen, hiszen a
felgyorsult sejtszaporodás következtében a vírusok és az éretlen sejtek egyre
szélesebb réteget - a végén a teljes hámréteget elfoglalják. A közben
bekövetkező génhibák kijavítására sincs mód.
A vírus szokványos normális
életciklusában a felsőbb rétegben összeépülő vírusrészecskék nem pusztítják el
a sejtet, kijutnak a sejten kívüli térbe, ahol normális körülmények között a
szervezet immunrendszere elpusztíthatja a vírust. Ha viszont túlélnek, újabb
sejteket fertőzhetnek meg. Ebből a szempontból fontos, hogy a HPV rezisztens a
kiszáradással szemben, sokáig túlélhetnek a vírusrészecskék, legalábbis
fertőzőképesek lehetnek (sebzésben, var alatt).
A döntő történés a folyamatban az,
hogy egy bizonyos ponton a vírus egészében vagy részleteiben - pl. csak az E6
és E7 - beépül a fertőzött sejt DNS-ébe, ezáltal a genom instabilitását okozza.
Mindez együttesen előbb-utóbb daganat kialakulásához vezethet. A statisztikai
adatok azt mutatják, hogy a HPV-fertőzések kb. 80 %-ban megszűnnek, a vírust
sikeresen kiirtja a szervezet magából. Bizonyos arányban azonban a fertőzés
fennmarad: 6-12 hónap múlva (és ezt követően is) kimutatható. Ez először enyhe
sejteltérést okoz a méhnyak hámrétegében, melyet korábban enyhe dysplasiának,
manapság LSIL-nek (low grade squamous intraepithelial lesion), azaz
"alacsony fokozatú hámléziónak" neveznek, később eléri a mérsékelt,
majd a súlyos fokozatot (high SIL - HSIL). A fordulópont a vírus
integrációja, mely a már korábban említett tumorszuppresszor gének gátlása
következtében "immortalizációt", azaz a sejtek - számunkra
kedvezőtlen - halhatatlanságát okozza. Mindez ún. invazív rák, azaz a hám
rétegét már áttörő, a környezetbe terjedő daganat kialakulását eredményezheti.
Az idődimenziót tekintve a mérsékelt lézióig általában 2-3 év, a daganat
kialakulásáig 10-20 év telik el. A folyamatot azonban számos tényező
gyorsíthatja.
Mind az onkogén, mind a nem
onkogénnek tartott HPV-fertőzés létrehozhat alacsony laphámléziót (LSIL). A
magas fokozatú hámléziók (HSIL) vagy a karcinóma többnyire az onkogén
HPV-típusokra pozitív. Az invazív méhnyakrák kb. 70-90 %-a a HPV 16 vagy 18
típussal kapcsolatos, a nemi szervek körüli szemölcsök 90 %-a pedig a HPV 6-os
és 11-es típusával.
Ha 100 magas rizikójú HPV-vel fertőzött
nőt vizsgálunk, 15-20 év alatt kb. 8-10 %-ban alakul ki bennük méhnyakrák. Kb.
30 %-ban sikeresen "eltüntetjük" a vírust a szervezet immunrendszere
segítségével. A "maradék" 60-70 % állandóan küszködik a vírussal, az
hol látszólag eltűnik, hol újra megjelenik. A magas fokozatú citológiai eltérés
eseteiben a nők kb. negyedében alakul ki invazív rák megfelelő kezelés nélkül.
A méhnyakrák átlagéletkora 45-50 év, míg a legsúlyosabb rák előtti elváltozások
(HSIL) átlagéletkora 28 év, ami arra utal, hogy a rák előtti elváltozás
időtartama igen hosszú.
A világ különböző részeiről származó
adatok szerint a nők HPV-fertőzöttsége 2-44 % között mozog. A legérzékenyebbnek
tartott módszerekkel végzett vizsgálatok szerint a szexuálisan aktív nők 50 %
feletti arányban fertőződtek életük során egy vagy több genitális HPV-vel. A
szerencsések - és ez elég nagy szám - a fertőzést követően eliminálják,
legyőzik a vírusfertőzést anélkül, hogy annak bármilyen klinikai jele lenne.
A HPV-fertőzés a fiatal nők körében a
leggyakoribb (fiatalnak a 25 év körüli életkort tekinti a szakirodalom), majd
csökken a kor előrehaladásával. Ez az "átmeneti" fertőzés részben
stabilizálódik 30 év körül, amikor a tartósan, maradandóan fertőzöttek aránya,
azaz akik nem tudják leküzdeni a fertőzést, igen magas. Érdekes, hogy egyes
tanulmányok szerint idősebb (55 év körüli) korban egy második csúcs következik
be. Ez azonban nem a szexuális aktivitás hirtelen ismételt megnövekedésével,
hanem egy valamikori látens HPV-fertőzés reaktiválódásával magyarázható.
Szüzeken végzett vizsgálat azt
mutatta, hogy 95-98 %-ban HPV negatívak voltak, és a szexuális élet megkezdése
után váltak pozitívvá. Miért volt pozitív azonban néhány alany, aki addig még
nem élt nemi életet? A kérdés a csecsemőkben és gyermekekben végzett
vizsgálatokhoz is kapcsolódik. Tanulmányok igazolják, hogy a HPV az anyáról az
utódra is átterjedhet. A fertőzés létrejöhet a szülés során vagy azt követően,
különösen a szoptatás folyamán. Úgy tűnik azonban, hogy nem az anyatej viszi át
a HPV-t, mivel a fertőzés nem jár virémiával, azaz a vírusok nem jelennek meg a
vérben. De HPV-t kimutattak a magzatvízben és a férfiak spermájában is.
Eddig csak a nőkről beszéltünk, pedig
a szexuális kapcsolatnak van egy többnyire ellenkező nemű párja is. Mi a
"nagy csend" oka? A férfiak között is nagyon gyakori a HPV-fertőzés,
bár erre vonatkozóan lényegesen kevesebb adat van. Finn és amerikai tanulmányok
egyetemi hallgatók között 16,5 és 33 %-os előfordulást mutattak ki. A kevesebb
felmérésre főleg az a magyarázat, hogy a méhnyakrákkal szemben a férfiakban
előforduló HPV-asszociált rákok aránya - főleg anatómiai viszonyok miatt -
kisebb. Ez azonban nem azt jelenti, hogy nincs, így a szaporodó péniszrákok
kórokaként a HPV is szerepelhet.
A HPV-fertőzés legfontosabb kockázati
tényezői a nemi szervek területén előforduló rákok esetében a szexuális élet
sajátosságai, ezek között is a szexuális partnerek száma. Fiatal lányok
esetében összefüggést találtak a lány és a férfi partner korkülönbsége között.
Minél idősebb volt a férfi partner, tehát feltehetően minél több partnere volt
élete során, annál nagyobbnak bizonyult a nő fertőzésének rizikója (az
összefüggés 1,5 év korkülönbség után volt szignifikáns).
Az esetlegesen kialakuló rák
szempontjából hangsúlyozni kell, hogy az onkogén HPV-típussal való fertőzöttség
bár szükséges, önmagában nem elegendő tényező. Ezt bizonyítja a HPV-fertőzés
elterjedtsége a lakosságban és az eliminálás viszonylag magas aránya. Ennek
eldöntésében feltehetőleg az immunrendszer a leglényegesebb faktor. Egyesek a
több HPV-típussal történő együttes fertőzés jelentőségét mutatták ki, de mások
ezt nem erősítették meg.
A méhnyakrák gyakorisága jelentősen
csökkent azokon a területeken, ahol szervezett szűrési programokat vezettek be.
Ez hazánkban is megfigyelhető. De még jelenleg is 1000-1400 között van az új
invazív méhnyakrák-esetek száma és 500 körül a halálesetek száma évente.
Világszerte a méhnyakrák a második leggyakoribb rák a nők között, ami abból
adódik, hogy a fejlődő országokban megfelelő szűrési rendszer hiányában igen
magas a méhnyakrák előfordulása. Ugyanez igaz a halálozásra: világszerte a 3.
helyen áll a daganatok között. Évente mintegy 470 ezer esetet regisztrálnak, és
a halálozás kb. ennek fele, 233 ezer globálisan.
A méhnyakrák mellett azonban a külső
női nemi szervek, a vagina, a pénisz és a végbélnyílás rákos megbetegedése is
HPV-asszociált lehet. A végbélnyílás rákjaiban 70-100 %-ban mutattak ki HPV-t,
a külső női nemi szervek meghatározott típusú karcinómáiban (basaloid, szemölcsös)
75-100 %-ban, az elszarusodó laphámrák esetében 23 % körül. A hüvely- és a
péniszkarcinómák 60 %-a bizonyult HPV pozitívnak.
Az utóbbi néhány évben az ún.
fej-nyakrákok és a HPV kapcsolata is előtérbe került. A mandula daganataiban
találták meg a HPV-fertőzöttség legmagasabb arányát (HPV-16), 51 %-ot.
Magyarország a fej-nyakrákok, különösen a szájüregi rákok tekintetében igen
előkelő helyen áll, a magas kockázatú területek közé sorolják. Bár ezen rákok
esetében számos egyéb tényezőnek, különösen környezeti faktoroknak is jelentős
szerepe van, az esetek mintegy 20 %-ában ezek nem mutathatók ki. Hazai
felmérések szerint a szájüregi és garatrákokban 48 %-ban, a gégerákok esetében
36 %-ban találtak HPV pozitivitást. A legmagasabb arányt az orr- és garatmandulákból
kiinduló karcinómákban mutatták ki.
A HPV-k egy része jóindulatú
hámbetegséggel, így a nemi szervek körüli és a száj körüli szemölcsökkel
(condyloma acuminatum - hegyes függöly, verruca, papillóma) kapcsolatos,
amelyek néha igen nagyra nőhetnek és kiirtásuk is nehéz. Elgondolkoztató az az
adat, hogy az ezeket okozó "alacsony kockázatú" (rák szempontjából)
HPV-6 és 11-es típusok a szexuálisan aktív népesség magas százalékában
kimutathatók. Immunszuppresszió következtében (AIDS, transzplantáció,
gyógyszeres kezelés, veleszületett immunhiány) azonban akár malignus daganatot,
rákot is okozhatnak ezen "alacsony rizikójú" HPV típusok. Mivel az
immunszuppresszált egyének száma világszerte növekszik, a HPV asszociált
daganatok számának és a rosszindulatú tumorok előfordulásának növekedésével
kell számolnunk.
Lényeges kérdés, hogy lehetséges-e
vajon a prevenció? A legfontosabb, mivel szexuálisan átvitt fertőzésről van
szó, a szexuális életre vonatkozó szabályok betartása (ABC: abstain,
be faithful, use condoms, azaz "légy önmegtartóztató, légy
hűséges, használj óvszert"). Mivel sok közöttünk az
"analfabéta", különösen jelentős eredmény, hogy e szabályok szigorú
betartása mellett az utóbbi években egy újabb, régóta várt lehetőség előtt nyílik
meg az út: úgy tűnik, hogy elkészült a vakcina a HPV-fertőzéssel szemben. E
vakcinák lehetnek "profilaktikusak", azaz megelőző célzatúak, vagy
terápiás jellegűek.
Ezeknek a vakcináknak a
fehérje-összetétele megegyezik az eredeti HPV-vel, nincs azonban bennük virális
DNS, azaz a vírus szaporodását szolgáló genetikus anyag. A jelenleg klinikai
kipróbálás alatt álló megelőző vakcinák négy komponensűek, a leggyakoribb
típusok a 16, 18, 6 és 11 összetevőit tartalmazzák. Természetesen a megoldás
nem ilyen egyszerű. A vakcina sikeres bevezetése esetében is számos kérdés
marad nyitva: mely életkorban kezdjék a vakcinálást, fiatal férfiakat is
vakcinálják-e, mennyi ideig tart a védelem, hogyan kapcsolódjék az oltás a
jelenleg is folyó szűrőprogramokhoz, és a legfontosabb, hogy a HPV-16/18
eliminálása nyomán mi lesz a többi HPV-vel?
A terápiás vakcinák célpontjai az E6
és E7 onkoproteinek. Bár számos oltóanyag áll klinikai kipróbálás alatt, még
hosszú idő szükséges az eredményesség leméréséhez.
VI. HERPESZVÍRUSOK
A herpeszvírusok (görög herpesz,
herpetosz: csúszómászó állat, kígyó - az akkor ismert övsömör alapján),
különösen az ún. Epstein-Barr-vírus (EBV) az első jelöltek között voltak a
humán daganatkeltés szempontjából. Ez a vírus főleg nyál útján terjed, az
elsődleges fertőzés főleg a száj nyálkahártyájában jön létre, gyakran már
gyermekkorban, lappangó módon. Egyes emberekben későbbi életkorban mint
fertőzéses mirigyláz manifesztálódhat. A világ lakosságának jelentős része (90
%) átesett fertőzésen, vagy éppen hordozza az EBV-t.
Ritkán azonban daganatokkal is
összefüggésbe hozható az EBV-fertőzés, így az afrikai Burkitt-limfómával. Már
szóltam Denis Burkitt brit katonai sebészről, akit eredetileg eltanácsoltak az
orvosi tevékenységtől, különösen a sebészettől, mivel egy gyermekkori baleset
következtében fél szemét elvesztette. A II. világháború azonban Afrikába
juttatta, ahol sokáig tevékenykedett. Ugandában egy 5 éves fiú, majd egy leány
esetére lett figyelmes, akik rövid idő alatt halálos kimenetelű fej-nyaki
nyirokrákban szenvedtek.
Burkitt zsenialitását mutatja, hogy
felismerte az összefüggést egy lehetséges fertőző ágens és a betegség, valamint
a malária előfordulási területe között. Így nemcsak az első emberi vírussal
kapcsolatos malignus daganatot írta le, hanem azt a tényt is felismerte, hogy a
daganat kialakulásához egyéni tényezőknek, ebben az esetben a malária okozta
immunszuppressziónak is köze van. Az EBV-ről beszélve azonban más kiemelkedő
kutatók nevét is meg kell említenünk: Klein Györgyét és Klein Éváét, akik a
stockholmi Karolinska Intézetben évtizedeken át igen magas szintű kutatásokat
folytattak ezen a területen.
A magyar kutatók, orvosok sorolása
tovább folytatódhat a herpeszvírusok területén. Manapság a világ érdeklődésének
középpontjában áll az ún. Kaposi-szarkóma. Ezt a megbetegedést, a kar és láb
bőrén előforduló több gócú, éreredetű rosszindulatú tumort Kaposi Mór írta le
1872-ben. Ez a viszonylag ritka betegség ekkor főleg a mediterrán vidéken,
Kelet-Európa területén, illetve zsidó származású egyénekben volt megfigyelhető.
A változást az AIDS-korszak hozta. Az
immunszuppresszió következtében ugyanis ez a tumor a leggyakoribb
AIDS-asszociált daganatként vált ismertté, lényegesen agresszívebb lefolyással.
Ennek magyarázata 1994-ben vált világossá, amikor is sikerült bizonyítani, hogy
a Kaposi-szarkóma kórokozója a humán herpeszvírus (HHV-8), a legújabban
felismert emberi tumorvírus. A HHV-8 egyéb herpeszvírusokkal ellentétben ritka
az emberi populációban (Magyarországon 1,5 % a fertőzöttség). A Kaposi-szarkóma
mellett több egyéb, elsősorban rosszindulatú, vérsejt eredetű daganattal is
összekapcsolható. Fontos tehát tisztában lenni a HHV-8 potenciális rákkeltő
hatásával. A korán megkezdett antiherpesz-terápia azokban az egyénekben, akik
immunszuppresszió miatt veszélyeztetettek (AIDS vagy transzplantáció miatt),
megakadályozhatja vagy legalábbis csökkentheti a kialakuló malignus daganatok
veszélyét.
VII. RETROVÍRUSOK
Korábban bemutattuk a retrovírusok, a
reverz transzkriptázt tartalmazó RNS-vírusok daganatképző potenciálját.
Tulajdonképpen meglepő, hogy csak ilyen "kevés" emberi daganattal
hozhatók összefüggésbe. Valójában csak az ún. felnőttkori humán T-sejtes
leukémia/limfóma kórokozója, a HTLV-1 emberi retrovírus. A HTLV-1-et mint tumorvírust
25 éve fedezték fel és bizonyították szerepét a felnőttkori T-sejtes leukémia
kialakulásában. Nagyobb számban Japán egyes területein fordul elő.
Ismeretes azonban egy másik
retrovírus, ami az utóbbi években nagyon is az érdeklődés középpontjába került
- ez a humán immunodeficiencia-vírus, azaz a HIV. A HIV által okozott
megbetegedés, az AIDS gyakran társul daganatokkal. Részben a már korábban
említett Kaposi-szarkómával, részben ún. nem-Hodgkin-típusú limfómákkal (NHL).
Ezekben az esetekben azonban nem a HIV játszik közvetlenül szerepet a daganat
kialakulásában, hanem az immunszuppresszió következtében előretörő HHV-8, bár
újabb adatok szerint közvetlen daganatkeltő hatása is felmerül.
VIII. A KUTATÁS ÚJ TERÜLETEI - A
MADÁRINFLUENZA
Előadásomban a 21. század két
legfontosabb betegségének, a vírusfertőzéseknek és a daganatoknak a kapcsolatát
foglaltam össze. Ennek a rejtélyes világnak számos történését sikerült már
"lekódolnunk", hasonlóan az egyiptomi rosette-i kőhöz, melynek görög
felirata az egyiptomi képírás, a hieroglifák megfejtését hozta. De ahogy a
Krétán talált, máig megfejtetlen phaisztoszi korong titokzatos jeleit csak
nézzük, de nem látjuk, még számos ismeretlent kell megfejtenünk a vírusok és a
daganatok világában is.
Az egyik legújabb, a pánikig fokozódó
figyelmet kiváltó vírus a csirkeinfluenza. Az elmondottak alapján azt
mondhatjuk, hogy az izgalom jogosnak tűnik. Az előadásban bemutatott
kutatástörténetben gyakran találkoztunk a "szárnyasvírus"-sal, e
vírusok életvitele, mutációs készsége, géncserére való hajlamossága alapozza
meg a tudósok félelmét. Az emberre is súlyos, gyakran halálos veszélyt jelentő
H5N1 madárinfluenza-törzs (H: haemagglutinin, N: neuronaminidáz) ugyanis, mint
minden más influenzavírus, gyors és lassabb változásra - génkicserélődésre és
mutációra - képes. Így elméletileg lehetséges - és a történelem gyakran valóra
váltja az elméleti lehetőségeket -, hogy ha a H5N1 csirkevírus olyan emberbe
kerül, aki egyidejűleg emberi influenzavírussal is fertőzött, új, addig az
emberiség számára ismeretlen vírus alakuljon ki. E vírus megfelelő körülmények
között világméretű járványt, ún. pandémiát válthat ki, hiszen egyrészt már
emberről emberre terjed, másrészt igen súlyos, halálos kimenetelű betegséget is
okozhat.
Mitől véd a már elkészült vakcina,
melyről a hírek is beszámoltak? A H5N1 csirkevírussal szemben jelent védelmet,
tehát azokat védheti meg, akik csirkékkel nagy számban foglalkoznak vagy együtt
élnek. Az "új vírussal" szemben még nincs oltóanyag, nem is lehet,
hiszen még maga a vírus sem létezik. Fontos viszont, hogy a "vakcinagyártó
kapacitás" rendelkezésre álljon, hogy rövid idő alatt le lehessen gyártani
a vakcinát és a népességet meg lehessen védeni. A gyártási idő alatt
vírusellenes szerekkel - melyek hatására a vírusszaporodás csökkenhet - lehet
védekezni.
Azt mondhatom, hogy a pánik rossz,
mert a lényeges kérdésekről eltereli a figyelmet. A félelem, a veszélyhelyzet
lehetőségének felismerése viszont nemcsak hogy fontos, de szükséges is. Ennek
része kell, hogy legyen a korrekt, nem szenzációhajhászó, a betegség lényegét,
a felkészülés lépcsőit is bemutató tájékoztatás a médiában.
|
Bibliográfia |
|
Altman-Sarg: A rákbetegségek lexikona, Budapest, Corvina, 1996. Beyersdorff, D.: A rák komplex kezelése, Budapest, Medicina, 1999. |
