FÉSŰS LÁSZLÓ
A TERMÉSZETES
SEJTHALÁL TITKAI
„A halál törvény, nem
büntetés” Seneca
Sejtjeink számára a halál természetes döntés, amely magában hordozza a megújulást, az alkalmazkodás esélyét. Az élő szervezetek, így az emberi test létezésének elengedhetetlen feltétele az akár naponta sok milliárd sejt elvesztését is jelentő természetes sejthalál. Ez történhet programozott módon, mint az embrió fejlődésekor. Sok esetben a félig elhalt sejteknek életfontos funkciója van - így többek között a bőr védőfunkciójának biztosításában. A sejtek természetes elhalásának leggyakoribb formáját a tudományos köznyelv találóan apoptózisnak nevezi (a görög szó falevelek hullását jelenti). E sokáig intenzíven nem vizsgált sejtelmes jelenség molekuláris titkai egyre jobban feltárulnak előttünk. Az elhalást elindító jel jöhet a külső környezetből sejthalál-receptorokon át, kiindulhat a sejtmagból, belső membránokból, de ezeket sejthalált gátló molekulák tartják állandó ellenőrzés alatt biztosítva az életfunkciókhoz szükséges sejtek túlélését. A megismert sejthalál-gének és -fehérjék befolyásolása egészen új gyógyítási lehetőségeket teremt nagy és súlyos betegségcsoportokban, amikor az elhalásra ítélt sejtek nem halnak el (daganatok) vagy olyanok is elhalnak, amelyek funkciója az egyed számára elengedhetetlen (AIDS, idegrendszeri leépülések). Így válik ismereteinkben az elmúlást jelző sejthalál az alapvető életfunkciók részévé, terápiás célponttá és hatékony eszközzé az orvostudomány kezében.
I. BEVEZETÉS
A halál szó az embert általában borzongással tölti el. Tragédiák, tömegszerencsétlenségek, természeti katasztrófák, szeretteink elvesztése jut eszünkbe. Az előadásban sokszor fog szerepelni ez a szót, de hangsúlyozottan nem negatív értelemben. Azt kívánom bemutatni, bizonyítani, hogy a sejthalál, azaz az egyes sejtek nagy számú elhalása az élet elengedhetetlen része napi szinten, vagyis hogy a sejtek számára természetes döntés a halál.
Mielőtt azonban erre rátérnék,
tisztázni szeretném, hogy a sejthalál kóros formája, amit nekrózisnak nevez az
orvostudomány, nem témája előadásomnak. Nekrózis esetében a szövetek sejtjeinek
egy nagy csoportját kóros hatás éri, nem tudják fenntartani szerkezetüket,
elveszítik ion- és vízháztartásuk egyensúlyát, hirtelen szétesnek, kipukkadnak,
tartalmuk kiömlik, gyulladást váltanak ki, passzív módon elhalnak - ha mindez
egyszerre sok sejttel történik, az az életet fenyegetheti, szerencsés esetben
viszont a folyamat hegképződéssel végződik. Klasszikus példája ennek a
szívinfarktus, amikor a szívizom vérellátása és ezzel oxigénellátása megszűnik,
a szívizomsejtek nekrózissal elhalnak. Ha látványos hasonlattal akarunk élni,
jusson eszünkbe a tűzvész, például az erdőtűz pusztító ereje. A tűz után is
újrakezdődhet az élet, amit városom, Debrecen címerében a főnixmadár jelképez
utalva a nagy tűzvészek után újraéledő város erejére. Az élővilágban állandóan
zajló természetes sejthalál megközelítően sem olyan drámai erejű, mint a kóros
elhalást jelképező tűzvész, ugyanakkor elmondhatjuk, hogy szinte pillanatonként
igényli és segíti az újjászületést.
II. APOPTÓZIS: FALEVELEK HULLÁSA
A programozott sejthalál esetében a sejtek mindig ugyanazon a helyen és időben, genetikailag meghatározott program szerint halnak el. Az embrió fejlődése, az egyes szervek formálódása során például sok esetben van erre szükség; a sejthalál itt az élő anyag „szobrászaként” határozza meg az egyed külső sajátságait.
A természetes módon elhaló sejtek félig vagy teljesen elhalt állapotban igen fontos funkciót is elláthatnak. Erre az egyik igen jó példa a bőr, amelynek alsó rétegében a sejtek osztódnak, majd egy hónapos utazás során felfelé haladva a bőr különböző rétegeiben fokozatosan elhalnak, elvesztik magjukat és különböző organellumaikat, végül az így elszarusodó laphám legfelső rétegében fehérjékkel és zsírokkal speciális módon megerősített lapocskákként fedik be és védik külső felületünket, majd szétszóródnak a környezetünkbe.
Sejtjeink a felnőtt szervezet
minden szövetében folyamatosan halnak el és pótlódnak. Ennek a folyamatnak a
során leválnak környezetükről, zsugorodnak, a maganyag, a DNS lebomlik és a
sejttesttel együtt feldarabolódik. A sejtdarabokat, testecskéket a környező
sejtek igen gyorsan bekebelezik, gyakran egészen nagy számban, hogy teljes
mértékben kémiai alkotórészekre bontsák, amelyeket a szervezet újrahasznosít. A
itt leírt folyamat néhány óra alatt lezajlik, az elhalt sejtek belső
alkotórészei nem kerülnek a környezetbe, gyulladás és heg képződése nélkül
gyakorlatilag nyomtalanul eltűnnek.
A sejthalál ezen alaki sajátságai a hetvenes évek elején brit kollégákat falevelek hullására emlékeztették, ezért a falevélhullást jelentő régi görög szóval apoptózisnak keresztelték el. Az apoptózis terminus gyakran szolgál valamennyi természetes sejthalálforma megnevezésére. A továbbiakban az egyszerűség kedvéért én is egymást helyettesítő módon használom a két kifejezést.
III. SEJTHALÁL-GÉNEK
Bizonyára az eddigiekből is kitűnt, hogy az apoptózis igen fontos biológiai jelenség. Azt gondolhatják, hogy molekuláris részleteinek tisztázása már hosszú ideje az orvosbiológiai kutatások hangsúlyos részévé vált. Pedig nem így van. Hosszú ideig még leírása után sem fogadták el létező jelenségnek, illetve nem tették fel a kutatók maguknak a kérdést: mi történik a rengeteg naponta születő új sejttel szervezetünkben? Jól mutatják ezt a témával foglalkozó közlemények: számuk csak a kilencvenes években elején kezdett el növekedni, majd drámaian megugrott; napjainkban már eléri az évi 12-13 ezret. A kezdeti tartózkodást részben magyarázhatja egyfajta idegenkedés a halál biológiájának kutatásától, és persze az, hogy igen nehéz olyan sejtjelenséget vizsgálni, ami az adott szövetben legtöbbször a sejtek jóval kevesebb, mint 1%-át érinti.
A fordulópontot kétségkívül a sejthalál-gének felfedezése jelentette, ami egyértelművé tette, hogy az apoptózis - szemben a nekrózissal - a sejtek aktív részvételével zajló folyamat. Sidney Brenner, John Sulston és Robert Horvitz 2002-ben orvosi Nobel-díjat kapott ennek az intellektuális keretnek a megalapozásáért. Brenner vezette be a Caenorhabditis elegans fonálférget a sejtbiológiai jelenségek modellszervezeteként, Sulston tárta fel, hogy ebben az „elegáns” szervezetben az ezer körüli sejt mindegyikének a sorsa külön-külön vizsgálható, a sejtsorsokat gének határozzák meg, és a sorsok egyike meghatározott sejtek esetében mindig sejthalál. Horvitz érdeme a sejthalál-gének, az ún. ced (cell death) gének funkciójának felismerése mutánsok segítségével; ezek a gének felelősek a halálos ítélet meghozataláért, az ítélet végrehajtásáért, az elhalt sejtek bekebelezéséért, majd teljes elbontásáért. Ha normál és ced-3 mutáns időben felgyorsított egyedfejlődését nézzük, az ölő géntermék hiánya - ami egyébként fehérjebontó enzim, proteáz - a halálra ítélt sejtek túlélését eredményezi, azt is mondhatjuk, hogy a kivégzés elmarad. Ma már tudjuk, hogy e sejthalál-gének emberi megfelelői vezénylik a szervezetünkben zajló természetes sejthalálokat, vagyis hogy az gének által kódolt halálprogram. Megismertük szinte valamennyi sejthalál-gén termékének funkcióját is. A sejthalál „kivégző” fehérjéi visszafordíthatatlan biokémiai reakciókat (fehérjebontás és - keresztkötés, DNS-bontás) katalizálnak, de bekapcsolásuk igen szigorúan szabályozott. A szabályozás alaplogikája a legegyszerűbb szervezettől az emberig végeredményben ugyanaz. Az ölő fehérje (a ROSSZ) inaktív állapotban van, aktiválódásához adapter fehérje (a TETTESTÁRS) szükséges, amit a sejthalált gátló fehérje (a JÓ) tart megkötve. Az indító fehérje (a DÖNTŐBÍRÓ) leválasztja a gátlót az adapterről, ami így szabadon képes a kivégző fehérje működésbe hozatalára, és a sejthalál megtörténik.
IV. MI INDÍTJA EL AZ
APOPTÓZIST?
A biológiai törzsfejlődés során az apoptózis molekuláris mechanizmusa miközben megőrizte az ismertetett alapvető elemeket egyre komplexebbé vált, alkalmazkodott a sejtek alakjában és funkcióiban megnyilvánuló sokféleséghez.
A sokféleségre jó példa az előadás korábbi részében említett programozott sejthalál vagy az elszarusodó laphám; de az is, hogy például az emberben már 21 fajta sejthalál ellen védő JÓ (a bcl-2 nevű fehérjecsalád tagjai) és 14 fajta ölő ROSSZ (a kaszpáz nevű fehérjebontó család tagjai) molekulafajta működik!
Mindezen túlmenően a sejtek különböző részeiből (külső és belső membránok, mitokondrium, sejtmag) indulhat el a halálos döntés. A sejtek külső felszínén halál-receptorok lehetnek, amik a megfelelő ligand kapcsolódása után elindítják az apoptózist. Az immunrendszer sejtjeinek túlzott elszaporodását vagy hatását ilyen halálos receptorok működése korlátozza. Vannak például úgynevezett privilegizált szöveteink, amelyek az immunrendszertől elrejtve fejlődnek (ilyen pl. a szem vagy a hereszövet), és ha mégis odatéved egy a szövetet megtámadni készülő immunsejt, azt halál-receptorán át a szöveti sejtek azonnal apoptózissal megölik. Az egyébként energiatermelésre szakosodott mitokondriumból elinduló sejthalál jellemzője, hogy a halálos jelre kiszabadul belőle a vastartalmú citokróm c-molekula, és cselekvőképessé teszi az adapter molekulát. Az animáción ez a molekula van zölddel jelezve, és látható, amint az elhalást megelőzően a pöttyös (mitokondriális) eloszlás diffúzzá válik, mert a molekula a mitokondriumokból kijutott a sejtek citoplazmájába, elindítva az elhalást. A sejtmagból kiinduló apoptózis biztosítja, hogy amennyiben a génállományt károsodás éri - ez bizony igen gyakran előfordul például besugárzás vagy kémiai anyagok hatására - és a DNS-javító rendszer nem tudja az egyébként súlyos következményekkel (pl. rákos sejtburjánzás elindításával) járó hibát kijavítani, akkor a sejt haljon el, mert ez az érdeke a szervezet egészének
Míg az előző esetekben az apoptózis oka valamilyen halált okozó tényező megjelenése a sejtek környezetében vagy különböző részeiben, az esetek igen jelentős részében a túlélést biztosító tényezők eltűnése vezet sejthalálhoz. Különösen az idegrendszer és az immunrendszer jellemzője, de más szövetek és sejtpopulációk esetében is elmondható, hogy a sejtjeikben állandóan ott vannak tettre készen a sejtek elölésére képes molekulák, melyeket az azok környezetében lévő túlélési faktorok akadályoznak meg tettük elkövetésében. A neuronális növekedési faktor az idegsejtek esetében fehérjék foszforral történő módosításával működtet éltető jelátviteli pályát; ha a faktor koncentrációja leesik, nincs túlélési jel, az apoptózis bekövetkezik. Itt érdemes szólni a luxus-sejttermelés igen érdekes jelenségéről is. A szervezetünk sok esetben túlbiztosít, jóval nagyobb számú sejt születik, mint amennyire normál körülmények között igény van, és csak akkor mentjük meg ezeket az apoptózistól, ha váratlanul nagy szükség van rájuk. Jó példa erre, hogy az embrionális fejlődés során a szükségesnél jóval több agysejt születik, és csak 10-20%-ukat éltetjük túl válogatva a bőséges kínálatban. A csontvelőben is nagy feleslegben képezünk vérsejteket, amik néhány órán belül elhalnak, amennyiben nincs rájuk szükség; ha viszont hirtelen vérveszteség vagy gyulladás történik, azonnal rendelkezésre állnak, hiszen csak túl kell őket éltetni.
V. AZ ELHALÓ ÉS AZ ÉLŐ
HATÁRFELÜLETE
Vajon milyen nagyságrendben halnak el sejtek a felnőtt emberi szervezetben naponta? Ehhez tisztáznunk kell, hogy mi, emberek hány sejtből állunk. A könnyebbség kedvéért viszonyítsuk ezt a számot az emberiség létszámához, ami mondjuk hatmilliárd. Bármilyen meglepő, az emberi sejtek száma ennek százezerszerese. Ennek ezredrésze hal el naponta, ami még mindig az emberiség létszámának százszorosa. Ez persze az átlag, van olyan szövetünk, ahol az elhalás aránya kisebb és van, ahol nagyobb.
A nagyszámú folyamatos sejtelhalás tehát mindennapi velejárója szerveink, szöveteink életének, vagyis igen nagy tömegű sejtet kell naponta észrevétlenül eltávolítanunk. Ebből következik, hogy folyamatosan veszélyes felszín keletkezik az élő és az élettelen határán, amit ellenőrizni, kontrollálni kell. A helyzet még ettől is bonyolultabb, mert az elhalás legkisebb jelét mutató sejteket a környező sejtek vagy a professzionális eltakarító sejtek folyamatosan megérintik, letapogatják: figyelik, hogy azok időközben meggondolták-e magukat, és életben maradnak, vagy visszafordíthatatlan az elhalásuk. Az utóbbi esetben indítják el a bekebelezés folyamatát, amire időközben fel is készülnek. Az elhaló sejtek már igen korán jelző molekulákat küldenek az őket később bekebelező és eltüntető sejtek felé, így azok felkészülnek az eltakarítói feladatra, még vissza is hatnak az elhaló sejtekre gyorsítva az apoptózis folyamatát. Az elhaló-élő határfelületi felszínen igen sok molekuláris játékos jut szerephez. Az elhaló sejtek felszínén megjelennek a felismerésüket lehetővé tévő molekulák: a leghíresebb a kettős membrán külső oldalán ekkor megjelenő foszfatidilszerin lipid-molekula. A bekebelező sejteken sokféle receptornak van szerepe, amelyek nem csak megkötik az elhalt sejteket, hanem jeleket továbbítanak a sejtek bekebelező mozgásának elindítására, a gyulladáskeltő molekulák keletkezésének meggátlására, az immunválasz szabályozására. Ma már ezt a határfelületet jelentősége miatt a harmadik szinapszisnak is nevezzük a jól ismert idegrendszeri szinapszis és az immunválaszban meghatározó, antigént bemutató szinapszis után. Nem volt tehát meglepő, amikor kiderült, hogy az itt bemutatott szinapszis működési zavarai betegségeket, autoimmun kórképeket eredményeznek: ha a bekebelezés nem elég gyors és nem tökéletes, akkor az apoptótikus sejtek szétesnek és a bekebelező sejtek gyulladást indítanak, a saját szöveteinkkel reagáló reakció kezdődik súlyos kórképeket eredményezve.
VI. AZ APOPTÓZIS MEGHATÁROZZA
A SEJTPOPULÁCIÓK NAGYSÁGÁT
Mindannyiunk számára logikus, hogy a felnőtt emberi szervezet működésének alapfeltétele, hogy a különböző szerveinkben és szöveteinkben a sejtszám megközelítőleg állandó legyen. A naponta születő új sejtekkel azonos számú el is kell haljon, és ahogyan azt az előadás korábbi részében említettük, ez a szám igen nagy. Különösen nagyszámú sejt születik és hal el a bőr alaprétegében, a csontvelőben és a vérben, a bélhámban.
Tapasztalatból tudjuk azonban, hogy a bonyolult rendszerek sérülékenyek, hogy ami elromolhat az el is romlik. Ha nem hal el annyi sejt, mint amennyi születik, mert az apoptózis valamelyik génje károsodik - és erre ma már nagyon sok példa van -, akkor az egyensúly eltolódik, az adott szövetben, szervben egyre több lesz a sejt, így daganat, tumor keletkezik. Elmondhatjuk, hogy mai ismereteink szerint valószínűleg nincs olyan rosszindulatú daganat, aminek kialakulásában ne az elhalás képességének elvesztése lenne az egyik meghatározó esemény. Tudjuk ugyanis, hogy a daganatok többlépcsős folyamat során alakulnak ki, egy-egy lépés mindig új molekuláris történéshez kötődik. Ma már ismerünk daganat kialakulási példát mindegyik apoptózis útvonal valamelyik tagjának kiesésére, illetve valamennyi elhalást gátló molekula túltermelésére.
Az egyensúly másik irányú eltolódása akkor jelentkezik, amikor a születő sejtek számánál naponta és rendszeresen több hal el. Sorvadásról, elégtelen működésről beszélünk, aminek például drámai megnyilvánulása az AIDS (amikor meghatározóan fontos védekező immunsejtből lesz egyre kevesebb, mert a vírusfertőzés miatt jóval több hal el apoptózissal belőlük, mint amennyi születik), ami Magyarországon szerencsére viszonylag kis számban fordul elő. Jóval nagyobb a száma a fokozódó sejtveszteség miatt bekövetkező idegrendszeri kórképben szenvedőknek (Parkinson-betegség, izomsorvadások, Alzheimer-betegség és mások). Az öregség (szenilitás) neuropszichiátriai jellemzői is a központi idegrendszer elemeinek apoptózisából vezethetők le.
Az apoptózis molekuláris részleteinek feltárása, illetve az a felismerés, hogy az elhalási folyamat zavara gyakran fontos kóroki tényező, új perspektívákat nyit a fenti igen sok embert, családot érintő súlyos betegségek gyógyításában.
Kiderült, hogy a korábbi daganatellenes szerek jó része is apoptózissal öli el a tumorsejteket - ebből kiindulva azokat a korábbiaknál hatékonyabbá lehet tenni. Szerencsés körülmény, hogy a sejtekben, így a rákos sejtekben is többféle útvonalon indítható el az apoptózis, vagyis az egyik elvesztése esetén elölhetjük a sejteket egy másik apoptózis-útvonal igénybevételével, adott esetben specifikus apoptózis-fehérjék bekapcsolásával, beadásával. Ilyen a halál-receptorokra ható és a vérkeringésbe juttatható TRAIL fehérje, ami a normál sejtekre úgy tűnik nem vagy kevéssé hat, de elöli a rosszindulatú sejteket.
Hatékony, terápiásan is
alkalmazható apoptózist gátló szerek kifejlesztésére igen komoly gyógyszeripari
fejlesztések kezdődtek, elsősorban az univerzális ölő molekulákkal, a
kaszpázokkal szemben. Ezekkel a gátlószerekkel, azokat időben adva igen
nagymértékben csökkenthető az agyszövetek elhalása érelzáródáskor, amikor a
nekrotikus réteget körülvevő apoptózissal elhaló sejtek menthetők meg.
VII. A SEJTHALÁL
TÁRSADALOMFILOZÓFIÁJA, MŰVÉSZETE
Elmondhatjuk, hogy a természetes sejthalál, az apoptózis egyik alapköve lett a sejtbiológiai ismereteinknek, az élettudományoknak, az orvosbiológiai gondolkodásnak. Jelentősek ugyanakkor a társadalomfilozófiai áthallások is. Sejtjeink az egyénben társadalmat alkotnak, egymásra hatnak, egymástól függnek.
A tudomány és a művészet sokak által sokszor leírt szoros kapcsolata a sejthalált kutatók számára is segít távlatokban gondolkodni; ennek illusztrálására Vasily Kandinsky Fekete vonalak és Salvador Dali Végtelen talány című alkotásával fejezem be előadásomat.
|
||
|
|
|
Bibliográfia |
|
magyar
nyelven Kopper L.,
Fésüs L. (szerk.): Apoptózis,
Medicina Könyvkiadó Rt., Budapest, 2002. 1. Fésüs
L., Tóth R., Mádi A.: Az
apoptóziskutatás története (15-34. o.) 2. Fodor
A.: Apoptózis az egyedfejlődésben
(35-62. o.) 3. Peták
A.: Halálreceptorok, halálligandok
(63-100. o.) 4. Barna
G., Kopper L.: Az apoptózis
mitokondriális útja (101-124. o.) 5. Bauer
I. P., Kénesi E.: A kaszpázok: az
apoptózis szabályozói és megvalósítói (125-142. o.) 6. Nagy
K., Mihalik R.: Az ubikvitin-proteaszóma
rendszer és az apoptózis (143-158. o.) 7. Szondy
Zs.: Az apoptózis természetes
gátlói (159-180. o.) 8. Kopper
L.: A sejtproliferáció és az
apoptózis (181-206. o.) 9.
Sebestyén A.: B-sejtek és az
apoptózis (207-238. o.) 10. Szondy
Zs.: T-sejtek és az apoptózis
(239-266. o.) 11. Szende
B.: Hormonterápia és apoptózis
(267-284. o.) 12.
Krajcsi P.: A vírusok és az
apoptózis (285-300. o.) 13.
Sótonyi P., Szentmáriay I.: Apoptózis
a kardiovaszkuláris rendszerben (301-318. o.) 14. Nagy
Z., Simon L., ifj. Nemes Z.: Az
apoptózis jelentősége az agyi iszkémiás szövetkárosodás kialakulásában
(319-334. o.) 15. ifj.
Nemes Z.: Apoptózis a központi
idegrendszerben (335-354. o.) 16. Nagy
P.: Apoptózis a májban
(355-382. o.) 17. Kopper
L., Peták I.: Daganatok és
apoptózis (383-414. o.) 18. Fésüs
L., Fenyőfalvi Gy.: Az apoptózis
mint terápiás célpont (415-430. o.) 19.
Mihalik R.: Az apoptózis mérésének
lehetőségei (431-458. o.) Weinberg,
R.: Ha egy sejt megkergül,
Világ-Egyetem, Budapest, 1999. Gergely
J.: Antigénfelismerés és jelátvitel,
In: Természet Világa, 1998/11: 482-486. Kopper L: Apoptózis és a daganatok, In:
Magyar Onkológia, 2003/2: 123-131. Klein, G.:
Vak akarat és önző DNS.
Válogatott esszék, Magvető, Budapest, 2001. angol
nyelven Lockshin,
R. A., Zakeri, Z., Tilly, J. L.: When Cells Die: A Comprehensive Evaluation of Apoptosis and
Programmed Cell Death, Wiley-Liss, 1995. Clark, W.
R., Clark, W.: A Means to an End:
The Biological Basis of Aging and Death, Oxford University
Press, 1999. Kalden, J.
R., Herrmann, M.: Apoptosis and
Autoimmunity. From Mechanisms to Treatments, Wiley-VCH, 2003. Apfelbaum,
M., Squidgirl, N.: Apoptosis and
Marine Biology, Columbia University Press, 2003. Brown, G.
C., Nicholls, D. G., Cooper, C. E.: Mitochondria and Cell Death, Princeton University
Press, 1999. Hannun, Y.
A., Boustany, R.-M.: Apoptosis in
Neurobiology, CRC Press, 1998 |